Нейродегенеративные расстройства охватывают гетерогенную группу заболеваний, связанных с прогрессирующим ухудшением структуры и функционирования центральной или периферической нервной системы. Поражаются нейроны, синапсы, глиальные клетки и их сети. Обычно причиной поражения нервной системы является накопление патологических белков как в нейронах, так и в глиальных клетках головного и спинного мозга человека или их внеклеточные отложения (бляшки). Классификация нейродегенеративных заболеваний зависит от клинических симптомов, пораженных участков головного мозга, типов пораженных клеток, измененных белков и этиологии. У пациентов, страдающих этими заболеваниями, отмечаются двигательные расстройства (такие как гипер- или гипокинезия, дисфункция мозжечка, проблемы с верхними и нижними двигательными нейронами), снижение когнитивных функций, деменция и нарушения многих функций головного мозга высокого порядка. Пораженные участки головного мозга имеют признаки атрофии и/или нарушения метаболической активности.
Деменция, в том числе болезнь Альцгеймера
По данным литературы, в настоящее время во всем мире около 50 млн человек страдают деменцией. Это число все время увеличивается за счет роста и старения населения и, скорее всего, к 2050 г. оно удвоится. Деменция, определяемая как приобретенное хроническое или прогрессирующее нарушение когнитивных функций, является одной из основных причин зависимости, инвалидности и даже смертности у пожилых людей. При этом синдроме ухудшение когнитивных функций выходит далеко за рамки физиологического снижения, связанного со старением, и глубоко влияет на качество жизни пациента. Хотя сознание людей с деменцией обычно не нарушено, у них ухудшается способность к обучению, снижены зрительно-пространственные, языковые, вычислительные и суждения навыки, а также Ухудшение памяти, мышления и ориентации. Кроме того, их эмоциональный контроль, социальное поведение и мотивация также претерпевают негативные изменения. Существует несколько различных форм деменции, включая болезнь Альцгеймера (около 60–70% всех случаев), сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, лобно-височную деменцию, смешанную деменцию и другие.
Типичная спорадическая болезнь Альцгеймера с поздним началом обычно связана с взаимодействием факторов окружающей среды и генетики. Кроме того, известна семейная форма болезни Альцгеймера, связанная с мутациями в генах белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина 1 (PS1) и пресенилина 2 (PS2) PS1. Предполагается, что когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Альцгеймера индуцируются прогрессирующей дегенерацией неокортекса, базальных отделов переднего мозга и лимбической системы с начальным повреждением синапсов с последующим ухудшением аксонов и атрофии дендритов и сомы. Как «положительные», так и «негативные» поражения с их характерным распределением вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера. Среди положительных, по-видимому, наиболее важны амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, но также упоминаются нити нейропиля и дистрофические нейриты с гиперфосфорилированным белком тау. Они могут сосуществовать с образованием телец Хирано, конгофильной амилоидной ангиопатией, астроглиозом, активацией клеток микроглии и грануловакуолярной дегенерацией. Что касается негативных поражений, наблюдается потеря нейронов, синапсов и нейропиля.
Амилоидные бляшки накапливаются вне нейронов, преимущественно в изокортексе. Однако в запущенных случаях их можно обнаружить и в подкорковых структурах. Амилоидные бляшки в основном состоят из аномально свернутого бета-амилоидного (Аβ) пептида, состоящего из 40 или 42 аминокислот. Они образуются в процессе метаболизма белка-предшественника амилоида. Поскольку пептид Aβ с 42 аминокислотами менее растворим и имеет более высокую скорость фибрилляции, его больше в бляшках. К сожалению, патология Aβ не является надежным индикатором прогрессирования заболевания, поскольку относительно быстро достигает уровня плато. Нейрофибриллярная дегенерация кажется лучшим маркером. В ряде исследований выявлено, что плотность и распределение нейрофибриллярных клубков соответствуют тяжести заболевания. Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки состоят из парных спиральных филаментов, построенных из неправильно свернутого и гиперфосфорилированного тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Нейрофибриллярная патология начинается в аллокортексе медиальной височной доли, а затем распространяется на ассоциативный изокортекс. Первичные сенсорные, моторные и зрительные области вовлекаются только на последней стадии заболевания. Было высказано предположение, что бляшки Aβ нарушают связь между нейронами в синапсах и, следовательно, способствуют гибели клеток и атрофии мозга. Тау-клубки, скорее всего, препятствуют транспортировке питательных веществ и других жизненно важных соединений внутри нейронов. Кроме того, считается, что как амилоидные бляшки, так и нейрофибриллярные клубки стимулируют иммунные клетки микроглии, что приводит к хроническому воспалению. Таким образом, несомненно, что как амилоидные, так и тау-патологии имеют решающее значение для развития болезни Альцгеймера. Однако ученые не единодушны в отношении того, какой из них является первичным процессом. Тау-гипотеза болезни Альцгеймера предполагает, что преобладающим механизмом является гиперфосфорилирование тау, тогда как, согласно амилоидной гипотезе болезни Альцгеймера, первичным является накопление амилоидных бляшек в результате дисбаланса между продукцией и клиренсом Аβ-пептида. причиной заболевания с развитием нейрофибриллярных клубков, дисфункцией нейронов и дегенерацией в качестве вторичных процессов. Действительно, мутации в генах Aβ могут быть причинными факторами болезни Альцгеймера, в то время как мутации тау сами по себе не вызывают этого заболевания. Доступная литература дает также другие объяснения развития болезни Альцгеймера, предполагая, что прогрессирующая потеря холинергических нейронов с последующим снижением уровня ацетилхолина в коре головного мозга, дисфункцией митохондрий мозга, снижением мозгового кровотока или дисбаланс в метаболических процессах (например, диабет, ожирение, гиперхолестеринемия) способствует, по крайней мере частично, возникновению болезни Альцгеймера. Кроме того, у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются признаки нейровоспаления и окислительного стресса.
Комментарии
Отправить комментарий